《哈利波特与密室》结尾，邓布利多让罗恩送一封信到阿兹卡班，引出了《哈利波特与阿兹卡班囚徒》的故事。故事开始 ，哈利依然住在姨妈的阁楼里。这天，同样不喜欢哈利的姑妈来串门，她们凑在一起说哈利的坏话，顺便把楼歪到了哈利父母身上。愤怒的哈利，把姑妈变成人形气球，从窗口飞了出去。然后，哈利就离家出走了，正在他发愁找不到住所的时候，受困魔法师的交通工具及时出现，它把哈利送到了破釜酒吧。等候多时的魔法部长警告哈利不可以再乱用魔法，当然，他已经消除了姑妈关于变成气球的记忆。
在破釜酒吧，哈利重逢了罗恩和赫敏，罗恩兴致勃勃的炫耀假期埃及之旅。但他们聊天中发现，这里居然贴满了通缉令。罗恩的父亲告诉哈利，有一个名叫小天狼星的巫师，从看守最严密的阿兹卡班监狱越狱了。他曾是伏地魔的忠实信徒，此次他逃出来，估计又是冲着哈利来的。他提醒哈利要一切小心。怕什么来什么，在返校火车上，一个可怕的怪物冻结了车厢，还差点吸走哈利的灵魂，幸好，新来的卢平教授救了他。教授告诉哈利，怪物是看守阿兹卡班的摄魂怪，他们是来抓小天狼星的，袭击哈利可能只是误伤。
回到霍格沃茨，邓校长警告大家，外面飘着很多摄魂怪，为了避免被波及，不要随便出校门。但是罗恩的宠物老鼠斑斑， 又失踪了。罗恩怀疑是被赫敏养的宠物猫克鲁克山给吃了，因此两人短暂闹翻了一段时间。
新学期，新气象，新来的卢平教授，将担任黑魔法防御课的老师。而海格也升级为神奇动物教授，展示了他的鹰马兽。但鹰马兽也是有脾气的，马尔福挑衅它，它就把马尔福的胳膊踢断了。而鹰马兽由于袭击了马尔福，不仅导致海格险些被开除，它自己也被判了死刑。在卢平的黑魔法防御课上，他带来了可以展示人内心恐惧的镜子。不过只要你会咒语，害怕的事情就会变得搞笑。一个怕斯内普的同学生生把我们斯内普变成了萌妹。轮到了哈利，他看到了摄魂怪，吓得不敢动弹，幸好教授又救了他。而卢平教授害怕的竟然是月亮，这节课也为最后的高潮埋下伏笔。在斯内普讲授狼人历史得课上，赫敏又冒了出来，这学期赫敏好像能分身，每节课都可以见到她。
今年的魁地奇球赛在大雨中进行，哈利在空中又遇见了摄魂怪，搞得他从高空跌下。当然，只是受了轻伤。为了摆脱摄魂怪，他想让卢平教授教自己两招。卢平告诉他，只要把美好的记忆想一遍，就可以对付摄魂怪。
这天，哈利得到一个神奇的活点地图，上面可以显示霍格沃茨每个人的位置。在这个神器的帮助下，哈利溜进酒馆偷听教授们闲聊，麦格教授说，当年哈利波特的父母、小天狼星、卢平是挚友，但小天狼星却背叛了他们，并把哈利父母藏身之处告诉了伏地魔。更可怕的是，小天狼星出逃前，弄死了几人的另一个死党小矮星，并毁尸灭迹。后来，大家只找到了小矮星的一根手指，而这个十恶不赦的大坏蛋竟然还是哈利的教父。偷听到真相的哈利伤心欲绝，发誓要为父母报仇。
到了晚上，活点地图上突然出现了小矮星的脚印，这人不是应该死了吗？哈利按照地图追出去，并没有看到任何人，反而被闻声而来的卢平教授把地图给没收了。因为鹰马兽被判处死刑，三人组去安慰伤心的海格，在等待行刑的间隙，海格将失踪的老鼠斑斑还给了罗恩，原来，斑斑失踪期间一直被海格照顾。此时行刑队赶到，看着那落下的大斧子，三人恼怒不已却又无力阻止。
此时又有意外发生，斑斑突然咬了罗恩一口，并再次逃走，追寻斑斑的三人来到树林。突然，丛林里跑出一条大黑狗，把罗恩和斑斑叼进了树洞。哈利跟赫敏赶忙追上去，几经辛苦，终于找到了吓尿的罗恩，但小天狼星居然也在场。原来，刚才那个大黑狗就是他变的。哈利冲过去要杀了他，但被赶来的卢平拦住了，卢平竟然就是小天狼星在霍格沃茨的内应？
卢平赶紧解释，其实小矮星一直没死，他就是罗恩的宠物斑斑。当年，也是小矮星出卖了哈利的父母，还假死嫁祸给小天狼星，让后者在监狱里待了12年，而小矮星自己变成了老鼠斑斑，从此寄居在了罗恩家。不久之前，小天狼星在报纸上看到罗恩一家的埃及之旅，从中发现了小矮星。为此他冒险越狱，就是要找小矮星报仇。小天狼星和卢平要杀掉小矮星，但此时，哈利却提议把他交给摄魂怪，因为只有这样，才能清洗小天狼星的冤屈。
大家一起往外走，但卢平忘记了，今天是月圆之夜，身为狼人的卢平就这样不受控制的变身了。为了保护哈利，小天狼星变成黑狗，与狼人厮打起来，小矮星也趁乱逃走了，眼看黑狗要被撕碎了，突然远处传来一声狼啸，卢平听到后，扭头就跑了。此时，小天狼星已经奄奄一息，摄魂怪也发现了他，密密麻麻的摄魂怪围了过来，让哈利难以招架。绝望中，远处出现一只发光的白鹿，它的出现惊走了守魂怪。小矮星逃跑了，再也没有人能够证明小天狼星的清白，等待他的只有死路一条。
回到学院，邓布利多暗示赫敏，说她可以改变这一切。原来之前赫敏能够同时听两节课，是因为她有一个重置时间的怀表。于是她和哈利逆转时间，回到几个小时前，他们先回去救了鹰马兽，并模仿狼人的叫声把卢平引走。而此时，白鹿还没有出现，眼看小天狼星要被摄魂怪吞噬，哈利冲了出去，用尽全力救了另一个自己和小天狼星，原来哈利就是那头白鹿。遗憾的是，小矮星还是逃走了。事后，小天狼星和鹰马兽就要踏上逃亡之路，哈利刚刚见到的亲人又要分别，他非常的伤心。但小天狼星告诉他，深爱我们的人永远不会真正的离开，大家都在彼此的心里。说完，他骑着鹰马兽飞走了。
故事的结尾，卢平辞职离开，临走前把活点地图留给哈里，哈里还收到另一个礼物，又是匿名者寄给他的火闪电，它是这世界上最快的扫帚。
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