《北京遇上西雅图之不二情书》延续《北京遇上西雅图》的浪漫爱情喜剧色彩，但《北京遇上西雅图之不二情书》并非《北京遇上西雅图》的续集电影。
从《北京遇上西雅图之不二情书》的电影命名，就玩着文字游戏，也暗示着电影内容的走向。「不二」就表示本片不是《北京遇上西雅图》的续集：
「不二」也是唯一的意思，在感情上代表唯一的忠贞，如此有文字意涵，电影里也大玩情书游戏（这年头还用纸笔写情书，真不容易），因为是文字游戏，这个故事即由文字符串起的一本书结缘，就是1970年作家海莲·汉芙所写的《查令十字街84号》。
导演薛晓璐在这两部电影里，都有一个心中喜爱的爱情故事典范。2013年执导的《北京遇上西雅图》是向《西雅图未眠夜》致敬，这回《北京遇上西雅图之不二情书》则向《查令十字街84号》这本书致敬。2016年是作家海莲·汉芙诞辰的100周年，导演薛晓路以本片纪念作家海莲及《查令十字街84号》这本书。
1987年，《查令十字街84号》一书也曾改编成电影，由安东尼·霍普金斯及朱迪·丹奇饰演。居住在美国纽约的海莲，为了寻找一本艰深的英国文学著作，以书信联系了英国伦敦的书店老板弗兰克，两人展开长达20年的通信往来，但却始终未曾见面。当弗兰克经营的marks & company书店关门，自己和员工也相继离世，海莲在1973年得到出版商的赞助，才有机会到查令十字街84号。
现在已事过境迁，目前原址成了麦当劳，但在查令十字街84号临街的墙上，钉上了铭牌，记录这段爱书人传为佳话的故事。
《北京遇上西雅图之不二情书》和《北京遇上西雅图》有些相近的运作模式，一样是从两个城市的联结开始。不过，这次与北京和西雅图无关，而是澳门和洛杉矶。更大的差异是男女主角，吴秀波和汤唯不像《北京遇上西雅图》一出机场就相见，这次他们一直到最后影片快结束时，才有了一见钟情的相遇。
这次拍摄营造浪漫地点的场景，比《北京遇上西雅图》营造更多，除了澳门、洛杉矶，横跨不少大城市，包括赌城拉斯维加斯、英国伦敦等。
在剧情上，一样融入中国近期发展的议题，如小留学生问题、海外购房潮等现象，与上部围绕的话题，都有在「钱」的「物质」上思考「爱情」，不过这次思考的角度有更多人生层面，加入了人生方向及生死看待的命题。
电影一开始从汤唯饰演的焦姣，一身女杀手般的打扮，飞车杀敌，完全不像爱情文艺片的开场，原来这是女主角的梦境，随着她的梦境惊醒，她的人生才像是被追杀者，被「钱」追杀。
焦姣是澳门赌场的公关，没钱又好赌，十赌九输，后来为了还债，与赌客邓先生发生了「恩客」关系的情感，她像游魂躲债的生活，不断检视自己为谁而活的人生。
吴秀波饰演的大牛（daniel）则是在洛杉矶经营房地产的经纪人，小留学生背景的他，能言善道，想趁着中国人海外买房热潮大赚一笔，其实他的经济能力已不差，但他心灵空虚想赚更多的钱，他不用被钱追杀，却因「钱」的追逐而变得卑鄙，发现自己心灵的空虚。
两个人因一本突如其来的《查令十字街84号》一书结缘，展开横跨太平洋的书信往来。
在信中，两人从莫名的争执，接着各自化身与现实生活不同的角色，大牛变身教授，焦姣变作纯情的女学生小虾，只是两人在现实生活的不如意，愈沉浸在自我扮演的角色，进入自己扮演的角色，像是可以脱身现实生活的无助。
越到后来，两人渐渐有了情感依赖的对待，当小虾面对感情失意，无人可信任时，小虾问教授，「能跟我谈谈什么是爱吗？」，教授回答她，「从摸手到上床一蹴而就，爱既然可以做了，那谁去谈啊。」教授扮演小虾的精神导师，小虾像是教授的心灵慰藉。
小虾焦姣对爱是有点盲目，而教授大牛是不信任爱，自私想保护自己，最后两人，吐露真情，在多次擦肩而过，终于一见钟情的相遇。
《北京遇上西雅图之不二情书》剧中，除了两人的爱情故事外，也有另一对老夫老妻的情感相处。
大牛原本想设计林爷爷（秦沛 饰）及唐奶奶（吴彦姝 饰）将房子卖给他，但日渐相处后，发觉自己从小没有根的亲情，在这对老夫妻身上体会到温暖，同时也看到这对老夫妻的恩爱，尤其在教堂重新再完成结婚仪式那段，林爷爷对奶奶说的话，有点歌曲《家后》的味道。
最后，林爷爷却先走了一步，唐奶奶抱着他的骨灰撒到故乡的河流，她告诉大牛，「人在哪，家就在哪；人不在了，家就在心里。」这是很有生命体悟的话语。
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