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在这张扫描电子显微镜照片中，从患者身上采集的受感染的上皮细胞表面出现了克里米亚-刚果出血热病毒（绿色）。摄影：science source

撰文：jillian kramer

在新冠疫情席卷全球之前，一种致命病毒已经在亚洲、中东和欧洲部分地区蔓延。这种名为内罗病毒属的微生物会引发克里米亚-刚果出血热，一种以发烧、肌肉疼痛、恶心和皮下出血为特征的疾病，其致死率约为40%。

内罗病毒的爆发是零星的，病例数因地区而异，但数据显示感染人数正在稳步增加。在阿富汗，2007年只有4个确诊病例；截至2018年，该国报告了483个病例。尽管世界卫生组织在2018年将克里米亚-刚果出血热确定为研发的首要任务之一，但目前仍没有治疗方法问世。

现在，研究该病毒微观结构的团队有望提出一种新疗法——或许还能研制出疫苗。

从原子结构上理解感染因子的科学被称为结构病毒学。该领域近几十年来获得了飞速发展，基于其试图阻止的病原体结构设计的疫苗也有了显著增加。结构病毒学提供了获准用于对抗新冠肺炎的mrna疫苗。它甚至可能助力研制出有史以来第一支成功的hiv疫苗，这是科学家几十年未攻克的难题。

“结构病毒学是一个主要工具”，它能帮助科学家了解如何对病原体激发最强的抗体反应，并创造出最好的疫苗，德克萨斯大学奥斯汀分校的jason mclellan说道。他的实验室解决了新型冠状病毒刺突蛋白的结构，这是感染人类细胞的关键，也是两种mrna疫苗的研发基础。

“并非所有的疫苗研发都要依赖结构病毒学，”他补充说。“但它会在未来的发展中得到广泛应用吗？答案是肯定的。”

结构病毒学

结构病毒学致力于了解病毒感染和入侵细胞的基本机制。要做到这一点，“我们需要知道病毒是如何构建的，”普渡大学的结构病毒学家madhumati sevvana说道。

sevvana将结构病毒学比作汽车机械学。她说，要研究汽车，你必须了解汽车的每个部件，以及它们之间的相互作用。“这就是我们试图通过破解病毒的结构及其组成部分来理解的内容。”之后，研究人员就能知道病毒的蛋白质是如何入侵、复制并感染人类细胞的。

利用结构病毒学开发的疫苗，即结构型疫苗，使用病毒中最具传染性的部分来帮助身体产生最强的抗体反应。结构病毒学帮助揭示了冠状病毒(包括mers、sars和sars- cov -2)的刺突蛋白是其入侵人类细胞的关键。通过破译其结构，研究人员可以对蛋白质进行修改，提高最终的mrna疫苗的有效性。

目前有很多工具可以用来拍摄病毒和蛋白质的特写，其中有两个特别重要：x射线晶体衍射法和低温电子显微镜。近年来，基于这些技术的进步，结构型疫苗的设计出现了爆炸式增长，“我认为将来会有更多利用这一技术研发的疫苗，”sevvana说道。

x射线晶体衍射法的原理是先使蛋白质结晶，然后，科学家将晶体置于x射线束的路径上。mclellan说，当光束中的光波击中晶体时，它们会根据蛋白质的原子排列而弯曲并散射成特定的图案，看起来像是白色背景上的黑点的集合。在现代实验室中，计算机使用这些斑点作为晶体结构的指南，生成一个三维图像。

但并不是所有的病毒和蛋白质都能很好地结晶，这时就要用到低温电子显微镜。这项技术可以通过电子束对冷冻的生物分子进行成像， 然后从不同角度拍摄几十万张这样的投影，软件将它们结合起来，建立一个三维模型。

多年来，低温电子显微镜的分辨率一直无法达到原子水平，斯克里普斯研究所（scripps research institute）的结构生物学家andrew ward说道。但2010年问世的新一代相机彻底改变了这一领域，提升了分辨率，并且能够快速拍摄多张照片——与今天的iphone相机很相似。

从那时起，x射线晶体衍射法和低温电子显微镜就被用来研究病毒中重要蛋白质的结构，比如hiv、寨卡病毒、埃博拉病毒、流感病毒以及现在引起克里米亚-刚果出血热的内罗病毒。

变形蛋白

与新型冠状病毒通过其变形刺突蛋白感染人类一样，引发克里米亚-刚果出血热的病毒也有一种分子会在感染人体细胞之前改变其结构。这种分子被称为表面糖蛋白，其结构从棒状构造变形为三角形时，就会引发感染。

科学家们认为，成功的疫苗要以该蛋白最初的棒状形状为目标，在病毒变异到最具感染性的状态之前阻止它。但是，要精确瞄准某样东西，你首先要知道它在原子结构上的确切位置。

mclellan的实验室是普罗米修斯研究联盟的一部分，该联盟由世界各地的七个机构组成。他的团队首先从克里米亚-刚果出血热康复患者的抗体中分离出了蛋白质。然后，他们利用x射线晶体衍射法来确定蛋白质感染前的形状，重建了蛋白质的第一个三维原子结构图。

与此同时，来自法国巴黎巴斯德研究所félix rey实验室的一个团队，确定了该蛋白的感染形状，形成了目标蛋白质感染前后的完整图像。

“每当你第一次看到一个结构，都会有一种不可思议的感觉，” mclellan说道。“你是世界历史上第一个看到这种蛋白质真正样子的人。”

通过确定蛋白质感染前后的形态，研究人员可以确定抗体在何时何地与病毒结合，并查明它们究竟为何如此有效：一种抗体可以阻止蛋白质变形，而另一种抗体可以阻止蛋白质穿透人体细胞。mclellan说，这种更深入的了解将有助于研究人员建立更好的治疗方法和更有效的疫苗。

结构疫苗的未来

虽然结构病毒学和基于结构的疫苗设计为抵御一些最狡猾的病毒提供了希望，但它们并不适用于所有病原体。一方面，结构病毒学侧重于人体的抗体反应，但一些病毒和寄生虫更容易受到t细胞的影响，t细胞是免疫系统的另一个关键角色，sevvana说道。

对于其他病毒来说，很难在痊愈者身上找到有效的抗体，因为这些病毒是急性突发的，可能没有足够的痊愈者来抽取血液。

这就是为何mclellan提倡做好抵御原型病原体的准备——或者是为未来的病原体，甚至是未发现的病原体做好准备。

“当一种新的病原体爆发时，实际上没有时间来利用结构病毒学创造一种治疗方法，因为这要经历很多步骤，至少在开始阶段是这样。”相反，研究人员可以从一个病毒家族入手。

“我们可能不知道哪种具体的汉坦病毒可能在未来引起流行病，但我们可以假设，也许大多数汉坦病毒是相似的，”他说道。“因此，如果我们针对一两个原型成员进行基于结构的疫苗设计，那么当新的成员出现时，我们将能够转化所有这些知识。”

（译者：陌上花开）

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